Beneath the tip of the iceberg - Emphasizing the role of metabolites in physiologically based pharmacokinetic model development

Abstract

Metabolites can provide unique insights for drug discovery and development (D3) processes and their roles are well reflected and addressed in several respective regulatory guidance documents. Currently, there is no explicit guidance for investigating metabolites in the context of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling with no mention thereof in dedicated regulatory PBPK modeling guidelines. With PBPK modeling becoming an integral part in D3, its usefulness in estimating various drug interaction scenarios is well recognized in several clinical guidance documents by regulatory agencies. Consequently, understanding the contributions of a parent drug’s metabolite(s) is helpful for a thorough and mechanistic model development. To highlight the significance of metabolites in PBPK model analyses, particularly for drug interactions, parent-metabolites PBPK models were developed for the antidepressant bupropion, the antimycotic ketoconazole and the anticancer drug 5-fluorouracil alongside its endogenous biomarker uracil. In this context, inclusion of metabolites was crucial to implement and evaluate drug interactions and subsequent model applications such as model-based dose adjustments. This thesis outlines a blueprint for determination of a metabolite’s role and need for its inclusion in PBPK model development, drawing insights from the presented projects.

Metabolite können wichtige Einblicke in die Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln (AM) liefern. Ihre Rolle wird in mehreren einschlägigen regulatorischen Leitfäden gut reflektiert und behandelt. Derzeit gibt es keine explizite Anleitung für die Untersuchung von Metaboliten im Rahmen der Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellierung. Auch in den speziellen regulatorischen PBPK-Modellierungsleitlinien werden sie nicht erwähnt. Da die PBPK-Modellierung mittlerweile ein integraler Bestandteil der Arzneimittelentwicklung ist, wird ihre Nützlichkeit bei der Abschätzung verschiedener AM-Interaktionen in mehreren klinischen Leitfäden der Zulassungsbehörden anerkannt. Daher ist es für eine ausführliche und mechanistische Modellentwicklung hilfreich, die Metaboliten einer Ausgangssubstanz zu verstehen. Um die Bedeutung von Metaboliten in PBPK-Modellanalysen hervorzuheben, wurden entsprechende PBPK-Modelle für das Antidepressivum Bupropion, das Antimykotikum Ketoconazol und das Zytostatikum 5-Fluorouracil sowie dessen endogenen Biomarker Uracil entwickelt. Hier war die Einbeziehung von Metaboliten entscheidend AM-Interaktionen zu implementieren und zu bewerten sowie Modellanwendungen wie modellbasierte Dosierungsanpassungen abzuleiten. Diese Arbeit präsentiert ein Konzept zur Bestimmung der Rolle eines Metaboliten und Notwendigkeit seiner Einbeziehung in die Entwicklung von PBPK-Modellen unter Verwendung der Erkenntnisse aus den vorgestellten Projekten.