Assoziation zwischen einer genetisch-determinierten NLRP3-Inflammasom-vermittelten systemischen Inflammation und kardiovaskulärer Mortalität

Abstract

Ziel der Arbeit Inflammation spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen. Das NOD-like receptor protein-3 (NLRP3) Inflammasom trägt entscheidend zur Entwicklung der Atherosklerose in Tiermodellen bei. Effektormoleküle des NLRP3 Inflammasoms wie Interleukin-1b (IL-1b) können gezielt therapeutisch adressiert werden. Die Zusammenhänge zwischen einer genetisch-determinierten Inflammasom-vermittelten systemischen Inflammation und kardiovaskulären Erkrankungen und Tod sind beim Menschen bisher unbekannt. Methodik Wir untersuchten die Assoziation zwischen Varianten im Nlrp3-Genlocus mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen und Mortalität bei 538,167 Probanden aus 9 Studien. Die funktionelle Relevanz auf die NLRP3 Inflammasomaktivierung wurde in humanen peripheren mononukleären Zellen (PBMCs) untersucht. Ergebnisse Genetische Analysen identifizierten die hochprävalente (MAF 39,9 %) intronische Nlrp3-Variante rs10754555 als Regulator der Nlrp3-mRNA Expression. Träger der rs10754555 Variante zeigten signifkant höhere Plasmaspiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Serum-Amyloid A (SAA). Träger des G-Allels präsentierten eine erhöhte NLRP3-Inflammasomaktivierung in isolierten PBMCs. Bei Trägern der rs10754555 Variante war die Prävalenz der koronaren Herzerkrankung (KHK) im Vergleich zu Nichtträgern signifikant erhöht mit einer signifikanten Interaktion zwischen rs10754555 und dem Alter. Zusätzlich wiesen rs10754555 Träger ein signifikant erhöhtes kardiovaskuläres Mortalitätsrisiko während der Beobachtungszeit auf. Bekannte Aktivatoren des NLRP3 Inflammasoms (z.B. Harnsäure, Triglyceride, ApoC3) modulierten die Assoziation zwischen rs10754555 und der Mortalität. Schlussfolgerung Die intronische Nlrp3-Variante rs10754555 ist mit einer erhöhten systemischen Inflammation, Inflammasomaktivierung, prävalenter KHK und Mortalität assoziiert. Diese Studie liefert den Nachweis einer substantiellen Rolle einer genetisch mediierten systemischen Inflammation bei kardiovaskulären Erkrankungen und hebt die Rolle des NLRP3 Inflammasoms als therapeutischen Angriffspunkt hervor.

1.2. Abstract Aims Inflammatory pathways play a substantial role in the development of cardiovascular diseases (CVD). One contributor, the NOD-like receptor protein-3 (NLRP3) inflammasome is known to be a key player in the development of atherosclerosis in animal models. Effector cytokines of the NLRP3 inflammasome pathway such as interleukin-1b (IL-1b) can be used for targeted therapy. However, the association between a genetically determined inflammasome-mediated systemic inflammation and the development of CVD and mortality due to CVDs in humans is yet unknown. Methods We investigated the association between variants in the Nlrp3 gene locus with prevalent CVD and cardiovascular mortality in 538,167 subjects from 9 studies on individual participant level. The functional relevance on the activation of the NLRP3 inflammasome was explored in monocyte- enriched peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Results In genetic analyses, we identified the highly prevalent (MAF 39,9 %) intronic Nlrp3 variant rs10754555 regulate Nlrp3 mRNA expression. Carriers of the rs10754555 variant exhibited higher plasma concentrations of C-reactive protein and serum amyloid A. In isolated human PBMCs of the SNP carriers we detected a significantly increased NLRP3 inflammasome activation. In contrast to non-carriers, carriers of the SNP rs10754555 had a significantly higher prevalence of coronary artery disease (CAD) and during the follow up period a significantly greater risk for cardiovascular mortality. Furthermore, we detected a significant interaction between the carrier status and age. Known inflammasome activators like urate, triglycerides, and ApoC3 modulated the association between rs10754555 and cardiovascular mortality. Conclusion The presence of the intronic variant rs10754555 within the Nlrp3 gene shows an association with an increased systemic inflammation, activation of the NLRP3 inflammasome, as well as prevalent CAD and cardiovascular mortality. Our study demonstrates the crucial role of genetically-determined increased systemic inflammation in the development of cardiovascular diseases and highlights the NLRP3 inflammasome as a potential therapeutic target.